包丽雯 李勇 复旦大学附属华山医院

近年来，SGLT2i，GLP-1RA，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的诸多随机对照研究提示，上述药物可以显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的心血管事件风险、慢性肾脏病进展及全因死亡风险。与没有出现蛋白尿的T2DM患者相比，伴有白蛋白尿的T2DM患者全因死亡风险、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中（MACE事件）风险及发生心力衰竭的风险明显升高，对其的管理受到更多的关注。STENO-2研究在随访的8.7年时间证实，与常规治疗相比，在伴有微量白蛋白尿的T2DM患者中同时进行严格的血脂、血糖、血压及生活方式干预，可显著降低其MACE事件风险。那么，在伴有蛋白尿的T2DM患者中，SGLT2i，GLP-1RA，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的疗效是否可以与STENO-2研究的结论相较？在临床管理中应当如何选择？

就目前的研究结果而言，以上3类药物的心肾保护机制不尽相同。SGLT2i可以调节心脏能量代谢、血流动力学；GLP-1RA可以调节胰岛素抵抗、代谢相关炎症；非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂可以抑制炎症和心脏、肾脏等脏器纤维化。那么，以上3种药物是否可以通过互补的作用机制，来进一步降低伴有蛋白尿的T2DM患者的MACE风险、肾脏病进展、心衰风险和全因死亡风险呢？

Brigham and Women’s医院的Vaduganathan教授近期在Circulation上发表论文，通过对CREDENCE研究、CANVAS研究、包括LEADER研究在内的GLP-1RA的荟萃分析、FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD研究的综合分析，回答了以上重要的临床问题。

通过分析，文章提出，相较于传统治疗，联用以上3种药物可以显著降低这类患者MACE风险（HR 0.65，95%CI：0.55-0.76)、心力衰竭住院风险（HR 0.45，95%CI：0.34-0.58)、心血管病死亡风险（HR 0.64，95%CI：0.50-0.81)、肾病进展风险（HR 0.42，95%CI：0.31-0.56)和全因死亡风险（HR 0.67，95%CI：0.55-0.80)。此外，作者也比较了单用以上3种药物之一或2药联用，与传统治疗相比，在5个主要终点上均有获益，若患者联用3种药物，获益最大（图1-2）。

此外，文章对从50岁开始进行以上3联药物治疗的伴有蛋白尿（(UACR ≥30 mg/g）的T2DM患者，在以上5个主要终点事件上的生存情况做了比较分析。与传统治疗相比，3联用药者，无MACE事件生存期为21.1年，而传统治疗组的生存期为17.9年（增加3.2年，95%CI：2.1-4.3），无住院心力衰竭生存期增加3.2年（95%CI：2.4-4.0）、CKD进展延缓了5.5年（95%CI：4.0-6.7）、心血管死亡延缓了2.2年（95%CI：1.2-3.0），全因死亡风险延缓了2.4年（95%CI：1.4-3.4）。（图3-4）

关于研究结论的讨论

我们不难获得结论，本文的发现强调了：存在心肾高危风险的伴有蛋白尿的T2DM患者中，联合使用SGLT2i、GLP-1RA和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂可以延迟、甚至避免心血管原因死亡和全因死亡的风险。

在讨论上述三种药物联用是否可以降低伴有蛋白尿的T2DM患者心肾预后之前，有部分研究已经发现：

1

与单药治疗相比，SGLT2i联合GLP-1RA可以降低心肾高危风险T2DM的心肾不良预后风险，以上两种药物可根据患者个体化，序贯分步联用；

2

在T2DM心血管事件的一级预防管理中，与任何一种单药治疗相比，SGLT2i联合GLP-1RA治疗均能显著获益，以上两种药物可根据患者个体化，序贯分步联用；

3

在CKD患者中，与单药相比，SGLT2i联合非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮可以显著降低CKD蛋白尿进展。

由此可见，与单药相比，无论是二联用药还是三联用药，T2DM患者均能获得更显著的心肾保护及全因死亡风险的下降。但对药物的使用，我们仍有以下几个话题需要讨论：

1

三联药物的使用先后顺序

已经发表的指南根据RCT的研究结论及队列研究数据，在不同的患者群中提出了相关治疗建议，个体化选择药物是治疗的主要原则。在T2DM合并CKD的患者中，推荐首先使用肾素-血管紧张素受体拮抗剂联合SGLT2i，1)在条件允许情况下再加用GLP-1RA或/和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂，2)在合并有蛋白尿的患者中，首选加用非奈利酮。FLOW研究是司美格鲁肽在伴有蛋白尿的T2DM（15.5%基线使用SGLT2i）患者中进行的心肾终点事件二级预防的RCT研究，因中期分析结果发现司美格鲁肽的显著心肾保护作用，研究已经停止。正在进行的CONFIDENCE研究和PRECIDENTED研究会进一步从RCT的角度探讨这一议题，我们期待研究结论，将为这一论点提供更加充分的论据。

2

卫生经济学即治疗-获益药费比

我们在上一篇论述中已经提到，心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病负担在不断增长，这种增长负担在经济发达的欧美地区的流行病学数据更加充分。与代谢异常（胰岛素抵抗、代谢炎症反应、氧化应激改变）相关的心血管疾病，如心房颤动、心力衰竭的发病率在不断增长，以肥胖和T2DM为例，如何调整这一部分患者的心肾预后，是21世纪心血管病学领域面临的最重要的问题。SGLT2i，GLP-1RA，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂是3种十分有效的武器，从既往研究的事后分析以及此篇论文的分析结论，我们可以看到，3联用药对于伴有蛋白尿的T2DM患者的心肾预后大有裨益。但在真实世界和临床实践，我们发现，以上药物的单用率十分有限，更不用谈双联或者三联治疗了。各国的经济卫生政策不同，医疗保险对上述药物的覆盖率明显不同。但我们相信，随着以上临床用药心肾获益的证据不断充分，假以时日，我们或将看到此类药物以更为经济的价格和更好的医保政策来造福患者。

3

治疗的安全性评价

药物的安全性是将以上药物推广到临床实践的重要考量因素之一。RCT研究与真实世界的临床用药人群存在显著差异，报道称SGLT2i联用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂可降低患者发生低钾血症风险，但在联合使用以上药物时，如何对血压、肾功能、血糖、电解质进行常规监测，保证患者用药获益的基础上，使用安全，有待更多临床实践的验证。

另外，研究分析中缺少每组患者的例数；缺少对患者终止治疗的原因分析等，是本篇分析最主要的一些缺陷。

总结

这是首篇通过对已发表论文的数据进行分析，发现三联用药可以显著降低对伴有蛋白尿的T2DM患者心肾终点事件风险和全因死亡风险，值得参考。同时，在此基础上，我们也可以进行相应的队列研究，提供我们中国人群的真实世界数据，以供全球心血管医生参考。

今年，我们在中国循环杂志上发表了《单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识》，提出SPC会在心血管疾病的一级预防和二级预防中发挥巨大作用。本文所讨论的三联用药虽与我们提到的SPC从制剂上有显著不同，但从药物的不同作用机制出发，对一类疾病进行全面管理的理念是相通的。

相信，通过我们对伴有蛋白尿的T2DM患者更好的识别和诊断，以及对以上三种药物更深入的认识，定将为这部分患者带去更加全面的管理。

审稿人简介

李勇

复旦大学医学院内科学教授

复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师

复旦大学博士研究生导师

中国高血压联盟副主席

中国国家心血管病专家委员会委员

国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员

中华医学会心血管病分会高血压学组委员

中国医师协会高血压专业委员会常务委员

中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员

中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员

上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长

Felow ， European Society of Cardiology ( FESC )

作者简介

包丽雯

复旦大学附属华山医院心内科 副主任医师

中国高血压联盟第六届理事会理事，哈佛大学全球临床研究学者