高平进

上海市高血压研究所
上海交通大学医学院附属瑞金医院

高血压血管损伤是一系列心血管疾病包括脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭和肾微血管病变的主要危险因素，其机制十分复杂。近期研究发现氧化应激(oxidative stress)与高血压等血管病变密切相关。氧化应激是指机体组织或细胞内氧自由基生成增加和(或)清除能力降低，导致活性氧簇(reactive oxygen species， ROS)在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤。高血压时，氧化产生与催化之间的不平蘅导致内源性超氧阴离子（O2-）和过氧化氢（H2O2）堆积。

ROS的产生与代谢

血管各层细胞都可以产生ROS，产生ROS的酶主要有：黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase），一氧化氮合成酶脱偶联（NOS uncoupling）和NAD(P)H氧化酶。1）黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化形成O2-，主要存在于内皮细胞。内皮型NOS脱偶联也是导致NO水平下降和氧自由基水平升高的重要机制，影响NO和氧自由基生成。2）NOS催化底物L-精氨酸和O2生成L-胍氨酸和NO，而四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)是NOS的必要辅助因子，当BH4缺乏时，NOS则发生脱偶联，导致主要的终产物是•O2-，而不是NO。3）NAD(P)H氧化酶催化•O2-产生（2O2+NAD(P)H?2 O2- + NAD(P)+ H+）。大量研究证实ROS的主要来源是NAD(P)H氧化酶，特别是血管O2-的产生主要来自外膜成纤维细胞的NAD(P)H氧化酶。血管NAD(P)H氧化酶至少含4种成分：与胞膜相关的p22phox 和催化亚单位gp91phox（也称Nox2），以及胞浆亚单位p47phox和p67phox，受生长因子、细胞因子及一些生理因素所调节。

ROS与高血压血管损伤

生理状态下，ROS以可控方式少量产生，作为信号分子调节内皮功能和血管收缩-舒张反应，以维持血管正常功能。病理情况下，ROS生物活性增加导致内皮功能紊乱，平滑肌细胞增生，脂质氧化，炎性反应等发生构成高血压血管损伤的重要因素。研究发现自发性高血压大鼠（SHR）及易卒中SHR的阻力血管和传导血管NAD(P)H衍生的O2-增加，导致NO生物活性减弱，内皮依赖的血管扩张受损。血管紧张素II（AngII）诱导的高血压对NAD(P)H衍生的ROS尤其敏感，表现为NAD(P)H氧化酶亚单位（Nox1，Nox2，Nox4，p22phox）表达及ROS产生增加，而p47phox或Nox2剔除的小鼠模型，输入AngII不再发生高血压，无血管O2-产生增加及血管肥厚发生，提示NAD(P)H衍生的ROS 在AngII诱导的高血压中起了重要作用。

虽然氧化应激在人类高血压的研究不如实验模型那样令人信服，但有迹象表明原发性高血压、肾血管高血压、恶性高血压、盐敏感高血压患者的一些血浆及尿液氧化应激标志物增加。此外，有高血压遗传家族史的正常血压者较无家族史的年龄配对正常血压者有更多的H2O2产物，提示其可能是产生过氧化物的遗传标志。Lacy等在一个以家系为基础的高血压队列研究中评估了H2O2作为数量性状的遗传度，发现H2O2的遗传变异为20-35%，提示H2O2为一重要的遗传标志。研究还发现高血压病人阻力血管平滑肌细胞的ROS产生增加，且与血管NAD(P)H氧化酶的上调有关。Zalba等检测了该酶亚单位多态性与高血压的关系，发现p22phox启动子-930（A/G）多态性可能是一新的高血压相关遗传标志。高血压病人除了ROS产生增加，抗氧化酶的活力与含量减少也是一重要方面，包括超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)和catalase。已经证实新发高血压患者的抗氧化维生素A，C和E的水平减少，并且SOD活性与高血压患者的血压呈负相关。

高血压患者的抗氧化治疗

根据氧化应激在血管损伤中的重要实验依据，选择ROS作为靶点治疗高血压是一新的策略。治疗方案涉及三方面：1）增加抗氧化能力；2）增加NO生物活性；3）减少ROS产生（降低催化•O2-产生的酶活性）。然而，一些大型的临床试验，包括剑桥心脏抗氧化研究（CHAOS），芬兰的维生素E和β-胡萝卜素人群干预研究(ATBC研究项目)等，并未见到抗氧化维他命对血压或心血管疾病的正面效应。相反，一些小型临床实验证实血浆抗坏血酸（维生素C）与血压呈负相关。高血压患者补充维生素C可能与血压下降相关，血浆抗坏血酸每增加50umol/L，血压下降3.6-17.8mmHg。分析抗氧化剂令人失望的临床效果，可能与使用的抗氧化剂类型，进行试验的病人队列及试验设计有关。目前并不推荐补充抗氧化剂防治高血压，尽管DASH研究和近来一项来自英国的试验证实大量的水果和蔬菜可以降低血压。改善生活方式如增强运动减少氧化应激是防治高血压的有力措施。抗高血压药物如beta-阻滞剂、ACE抑制剂、AT1受体拮抗剂和钙通道阻断剂都可以部分减少血管氧化应激，且该作用不依赖于血压下降，乃直接抑制NAD(P)H氧化酶发挥药物的内源性抗氧化特性。

展望

目前尚缺乏有关氧化应激参与高血压病理生理作用的临床数据，这可能与研究人群的异质性，评价氧化状态的方法学及不适宜的抗氧化治疗等有关。因此，发掘灵敏而特异的评估病人氧化状态的生物标志是十分迫切的。此外，设计临床试验评估氧化应激在高血压发生发展中的作用也是十分必要的。同时我们也需要更好地理解ROS代谢机制，识别促进氧化应激的因素，以便减少血管氧自由基，增加血管NO效力，从而有效地靶向治疗与血管损伤相关的疾病，包括高血压。